Vědci odhalili, jak mutace proteinu LRRK2 přispívají k rozvoji Parkinsonovy choroby

Vědci z Weill Cornell Medicine popsali mechanismus, který stojí za jednou z hlavních genetických příčin Parkinsonovy choroby. Zaměřili se na protein LRRK2, jehož mutace patří mezi nejčastější dědičné faktory spojené s touto neurodegenerativní nemocí. Výzkumný tým odhalil, jakým způsobem tento protein přechází mezi svou neaktivní a aktivní formou, a co se děje na strukturní úrovni, když dojde k jeho poruše.

Podle vědců normální fungování LRRK2 spočívá v pravidelném přepínání mezi klidovým a aktivním stavem, přičemž tato rovnováha je pro zdravé fungování buněk klíčová. Problém nastává, když mutace naruší tuto regulaci a protein zůstává nadměrně aktivní déle, než by měl. Právě tato přetrvávající aktivita podle výzkumníků přispívá k poškození nervových buněk, které je typické pro Parkinsonovu chorobu.

Tým se podrobně zabýval strukturními změnami, které umožňují, aby konkrétní mutace vedly k tomuto nežádoucímu efektu. Zjistili, že určité mutace mění tvar proteinu tak, že usnadňují jeho přechod do aktivní formy nebo mu brání vrátit se zpět do klidového stavu. Tím se z běžného regulačního mechanismu stává zdroj chronické nadměrné aktivity, která poškozuje buňky produkující dopamin – právě jejich úbytek je jedním z hlavních rysů Parkinsonovy choroby.

Zajímavým zjištěním je, že zvýšenou aktivitu LRRK2 mají i někteří pacienti, kteří žádnou mutaci tohoto genu nenesou. To naznačuje, že narušená regulace proteinu může hrát roli i u případů Parkinsonovy choroby, které nejsou přímo dědičné, a že mechanismus popsaný výzkumníky by mohl mít širší význam než jen pro nositele konkrétních genetických mutací.

Odborníci z Weill Cornell Medicine uvádějí, že přesné pochopení toho, jak protein mění svou strukturu a jak mutace tento proces narušují, otevírá prostor pro vývoj léčiv, která by mohla cíleně obnovit správnou rovnováhu mezi aktivní a neaktivní formou LRRK2. Pokud by se podařilo najít způsob, jak udržet protein blíže jeho přirozenému, regulovanému stavu, mohlo by to teoreticky zpomalit postup nemoci u pacientů s mutacemi i u těch, kteří vykazují zvýšenou aktivitu proteinu z jiných příčin.

Parkinsonova choroba patří mezi nejčastější neurodegenerativní onemocnění a postihuje miliony lidí po celém světě. Zatímco u většiny pacientů nejsou příčiny nemoci genetické, mutace v genu pro LRRK2 představují jeden z nejlépe zdokumentovaných dědičných rizikových faktorů. Proto je podrobné pochopení fungování tohoto proteinu považováno za jeden z klíčových kroků k vývoji cílenější léčby.

Výzkum týmu z Weill Cornell Medicine tak přináší další dílek do skládanky, která má vědcům pomoci pochopit biologické mechanismy stojící za rozvojem Parkinsonovy choroby. Přestože se objev týká především molekulární úrovně fungování buněk, jeho praktický dopad by mohl v budoucnu spočívat ve vývoji léčiv cílených přímo na regulaci aktivity LRRK2, což by mohlo pomoci širšímu okruhu pacientů, než jsou pouze nositelé specifických mutací.