Celogenomové asociační studie odhalují genetické kořeny běžných nemocí

Celogenomové asociační studie, označované zkratkou GWAS, patří dnes k nejpoužívanějším nástrojům v genetickém výzkumu komplexních onemocnění. Jejich princip spočívá v porovnávání genomů tisíců až statisíců lidí s cílem odhalit genetické varianty, které se statisticky významně vyskytují častěji u osob s určitým onemocněním nebo rysem než u zdravé populace. Na rozdíl od klasických genetických studií, které se zaměřují na jediný gen, GWAS prohledávají celý genom najednou a sledují miliony drobných odchylek v DNA, takzvané jednonukleotidové polymorfismy.

Tento přístup se ukázal jako klíčový zejména u takzvaných komplexních rysů a onemocnění, tedy stavů, na jejichž vzniku se nepodílí jediný vadný gen, ale kombinace desítek až stovek genetických variant spolu s vlivem prostředí a životního stylu. Mezi typické příklady patří rakovina prsu, srdeční choroby nebo cukrovka druhého typu. U těchto onemocnění nelze najít jedinou „příčinnou“ mutaci jako u vzácných dědičných chorob, ale spíše síť genetických faktorů, z nichž každý přispívá k celkovému riziku jen malým dílem.

Díky GWAS se podařilo identifikovat tisíce genetických lokusů spojených s rizikem vzniku běžných onemocnění, což výrazně rozšířilo chápání biologických mechanismů stojících za jejich vznikem. U rakoviny prsu tak byly odhaleny varianty v genech, které souvisejí s opravou DNA a regulací buněčného dělení, a doplňují tak poznatky o dobře známých vysoce rizikových genech, jako jsou BRCA1 a BRCA2. U srdečních chorob studie poukázaly na varianty ovlivňující metabolismus cholesterolu, krevní tlak nebo zánětlivé procesy v cévách. V případě cukrovky druhého typu byly identifikovány geny spojené s funkcí beta buněk slinivky břišní a s citlivostí tkání na inzulin.

Výsledky GWAS mají praktický význam i pro vývoj takzvaných polygenních rizikových skóre. Jde o nástroje, které kombinují efekt mnoha genetických variant do jediného číselného ukazatele, jenž odhaduje pravděpodobnost, že se u daného člověka onemocnění v budoucnu rozvine. Taková skóre zatím nejsou v klinické praxi plošně využívána, ale v některých zemích se testují jako doplněk k tradičním rizikovým faktorům, například u kardiovaskulárních onemocnění nebo u screeningu rakoviny prsu u žen s rodinnou zátěží.

Metoda má však i svá omezení. Většina dosavadních GWAS studií byla provedena na populacích evropského původu, což omezuje přenositelnost výsledků na jiné etnické skupiny. Vědci proto v posledních letech kladou důraz na rozšíření studií o populace z Afriky, Asie a Latinské Ameriky, aby bylo možné vytvořit přesnější a spravedlivější nástroje pro odhad genetického rizika napříč různými skupinami obyvatel.

Dalším problémem je, že samotná identifikace genetické varianty spojené s onemocněním ještě neznamená pochopení toho, jak přesně daná varianta funguje na molekulární úrovni. Mnoho odhalených variant se nachází mimo oblasti kódující bílkoviny, v takzvaných regulačních oblastech genomu, a jejich přesný mechanismus účinku je často předmětem dalšího výzkumu. Spojení statistické asociace s konkrétním biologickým mechanismem proto zůstává jedním z hlavních úkolů navazujících funkčních studií.

Přesto GWAS zásadně změnily způsob, jakým vědci přistupují ke komplexním onemocněním. Místo hledání jediné příčiny umožňují mapovat celou síť genetických faktorů a jejich vzájemné interakce. To otevírá cestu nejen k lepšímu porozumění biologii nemocí, ale i k vývoji nových léčebných cílů a personalizovaných přístupů v medicíně. Farmaceutické společnosti dnes běžně využívají výsledky GWAS při hledání nových molekul pro léčbu metabolických a kardiovaskulárních onemocnění, protože geny identifikované těmito studiemi často ukazují na biologické dráhy, které dosud nebyly terapeuticky využity.

S rostoucí dostupností levnějšího sekvenování DNA a s budováním rozsáhlých biobank, které shromažďují genetické i zdravotní údaje od velkých populací, se očekává, že počet a velikost GWAS studií bude dál růst. To by mělo vést k ještě přesnější identifikaci genetických variant spojených s komplexními rysy a k postupnému zpřesňování nástrojů pro odhad individuálního zdravotního rizika.