Vědci objevili mechanismus chemorezistence u trojného negativního karcinomu prsu spojený s genem LIG1

Vědci z Baylor College of Medicine ve spolupráci s dalšími institucemi popsali mechanismus, který stojí za chemorezistencí u části pacientek s trojnásobně negativním karcinomem prsu (TNBC). Zjištění, publikované v časopise Molecular Cancer Therapeutics, ukazuje, že ztráta jedné kopie genu pro DNA ligázu I (LIG1) v nádorových buňkách s mutacemi genu TP53 vede k tomu, že tyto nádory hůře reagují na chemoterapii, zejména na léčbu založenou na platině.

TNBC patří mezi nejagresivnější formy rakoviny prsu. Neexprimuje receptory pro estrogen, progesteron ani protein HER2, což znamená, že pacientky nemohou využívat cílenou hormonální nebo anti-HER2 léčbu a léčebné možnosti jsou tak omezené převážně na chemoterapii. Mutace TP53, jednoho z nejčastěji poškozených genů u nádorových onemocnění, se u tohoto typu rakoviny vyskytují velmi často a jsou spojovány s horší prognózou.

Výzkumný tým se zaměřil na roli enzymu DNA ligázy I, který je klíčový pro opravu a replikaci DNA. Zjistili, že když nádorové buňky s mutací TP53 ztratí jednu kopii genu LIG1, dochází u nich ke změně způsobu, jakým opravují poškození DNA způsobené chemoterapeutiky na bázi platiny. Tato adaptace umožňuje nádorovým buňkám přežít léčbu, která by za normálních okolností vedla k jejich zániku, a je tak přímou příčinou vzniku rezistence.

Zásadní součástí práce bylo nejen popsání tohoto mechanismu, ale i nalezení způsobu, jak jej obejít. Výzkumníci identifikovali konkrétní molekulární zranitelnost, kterou tento typ nádorových buněk vykazuje v důsledku sníženého množství LIG1. Na základě tohoto poznatku otestovali kombinace již existujících, klinicky dostupných léků, které dokázaly narušit alternativní opravné mechanismy DNA využívané rezistentními buňkami.

V experimentech na zvířecích modelech tato kombinovaná léčba vedla k výraznému zpomalení růstu nádorů, což naznačuje, že by podobný přístup mohl v budoucnu pomoci překonat chemorezistenci u pacientek s tímto specifickým genetickým profilem. Vzhledem k tomu, že jde o léky, které jsou již v klinické praxi používány pro jiné indikace, mohl by být převod těchto poznatků do klinického testování rychlejší než u zcela nových molekul.

Autoři studie zdůrazňují, že status genu LIG1 by mohl sloužit jako biomarker pro stratifikaci pacientek v probíhajících i budoucích klinických studiích. To by znamenalo, že by lékaři mohli předem identifikovat ženy, u nichž je vyšší pravděpodobnost, že standardní chemoterapie na bázi platiny nebude účinná, a nabídnout jim alternativní nebo kombinovanou léčbu ušitou na míru jejich nádorovému profilu.

Personalizace léčby na základě genetických markerů je dlouhodobým cílem onkologického výzkumu, protože umožňuje vyhnout se podávání neúčinné terapie, která pacientku zatěžuje vedlejšími účinky bez odpovídajícího přínosu. U TNBC, kde jsou terapeutické možnosti již tak omezené, má identifikace podskupin pacientek s odlišnou citlivostí na léčbu obzvlášť velký význam.

Vědci upozorňují, že jde o výsledky získané primárně na buněčných a zvířecích modelech, a k jejich potvrzení u lidských pacientek bude potřeba dalšího klinického testování. Přesto výzkum přináší kon