Vědci: prostorové uspořádání DNA odhaluje skryté genetické riziko u vzácných imunitních buněk

Vědci, kteří se zabývají genetickým rizikem nemocí u vzácných imunitních buněk, upozorňují na skutečnost, která dosud stála na okraji zájmu: genetické varianty spojené s onemocněními neovlivňují jen geny ve své bezprostřední blízkosti, ale i geny vzdálené, které se v lineární DNA sekvenci nacházejí o velký kus dál. Tento poznatek mění pohled na to, jak se má genetické riziko u vzácných typů buněk vůbec zkoumat.

Klíčem k pochopení tohoto jevu je způsob, jakým je DNA uvnitř buněčného jádra uspořádána. Molekula DNA není v buňce natažená jako rovná nit, ale je hustě složená a zabalená do složité trojrozměrné struktury. Díky tomuto prostorovému skládání se mohou oblasti, které jsou v sekvenci DNA od sebe vzdálené statisíce či miliony písmen, ocitnout ve skutečnosti těsně vedle sebe. Fyzická blízkost pak umožňuje, aby regulační prvek u jedné genetické varianty ovlivňoval aktivitu genu, který se nachází „daleko jen na první pohled – tedy pokud bychom se dívali čistě na pořadí v sekvenci.

Pro výzkum vzácných imunitních buněk má tento přístup zásadní význam. Tyto buňky tvoří jen malou část imunitního systému, přesto se podílejí na obraně organismu a jejich dysfunkce může souviset se vznikem různých onemocnění. Dosavadní analýzy genetického rizika se často soustředily na nejbližší okolí rizikové varianty – tedy na geny, které leží bezprostředně vedle ní v sekvenci DNA. Pokud však varianta ve skutečnosti ovlivňuje vzdálený gen, s nímž se dostává do kontaktu díky prostorovému uspořádání chromatinu, takový přístup podstatnou část biologického mechanismu přehlíží.

Nový úhel pohledu proto počítá s tím, že je třeba zkoumat nejen lineární sekvenci DNA, ale i její trojrozměrnou architekturu v konkrétním typu buňky. U vzácných imunitních buněk to znamená mapovat, které oblasti genomu se v jejich jádře fyzicky přibližují, a teprve na základě toho hledat, které geny by mohla daná riziková varianta skutečně regulovat. Tento postup umožňuje odhalit souvislosti, které by při pohledu jen na nejbližší sousedy varianty zůstaly skryté.

Význam takového přístupu spočívá v tom, že mnoho genetických variant spojených s nemocemi se nachází mimo oblasti, které přímo kódují bílkoviny. Tyto varianty často leží v regulačních částech genomu, jejichž úkolem je řídit, kdy a jak intenzivně se má konkrétní gen zapnout. Pokud regulační oblast působí na vzdálený gen díky prostorové blízkosti, identifikace skutečného cíle vyžaduje znalost trojrozměrné struktury chromatinu, nikoli jen pořadí písmen v DNA.

U vzácných typů buněk, jako jsou některé skupiny imunitních buněk, je tento problém o to naléhavější, že jich je v organismu málo a jejich specifické regulační vzorce se mohou od běžnějších buněčných typů výrazně lišit. Genetická varianta, která u jednoho typu buňky ovlivňuje blízký gen, tak může u jiného, vzácnějšího typu buňky díky odlišnému prostorovému uspořádání DNA působit na gen zcela jiný a vzdálenější.

Tento poznatek naznačuje, že správné pochopení genetického rizika u konkrétních onemocnění vyžaduje podrobnější mapování buněčně specifické architektury genomu. Bez zohlednění toho, jak se DNA v daném typu buňky prostorově skládá, hrozí, že výzkum přisoudí riziko nesprávnému genu jen proto, že leží blíže ve výchozí sekvenci.

Přístup, který kombinuje genetická data s informací o prostorovém uspořádání chromatinu, tak představuje krok k přesnějšímu porozumění mechanismům, jimiž genetické varianty přispívají ke vzniku nemocí souvisejících s imunitním systémem. Zaměření na vzácné imunitní buňky přitom ukazuje, že podobné metody budou nezbytné i při studiu dalších méně častých buněčných typů, u nichž dosavadní zjednodušené modely genetického rizika mohly podstatnou část biologické reality přehlížet.