Vědci objasňují, jak regulační oblasti DNA ovlivňují riziko nemocí

Vědci po celém světě v posledních letech identifikovali tisíce genetických rozdílů, takzvaných variant, které zvyšují nebo snižují riziko vzniku různých onemocnění – od cukrovky a srdečních chorob až po psychiatrická onemocnění a některé typy rakoviny. Tyto poznatky vycházejí především z rozsáhlých genomových asociačních studií, které porovnávají genetickou výbavu desítek až stovek tisíc lidí a hledají místa v DNA, jež se statisticky častěji vyskytují u osob s konkrétní diagnózou.

Samotné odhalení takové varianty je ale pouze prvním krokem. Skutečnou výzvou pro vědce zůstává zjistit, jakým konkrétním biologickým mechanismem daná genetická odchylka přispívá k rozvoji nemoci. Bez tohoto porozumění je totiž velmi obtížné převést genetické objevy do praktických léčebných postupů. Znalost toho, že určitá varianta souvisí se zvýšeným rizikem onemocnění, sama o sobě nestačí k vývoji léku – je potřeba pochopit, jaký protein, buněčný proces nebo signální dráhu daná odchylka ovlivňuje.

Situaci dále komplikuje skutečnost, že velká část genetických variant spojených s nemocemi se nenachází přímo uvnitř genů, tedy v úsecích DNA, které nesou instrukce pro tvorbu bílkovin. Místo toho leží v takzvaných regulačních oblastech genomu. Jde o úseky DNA, které samy o sobě nekódují žádnou bílkovinu, ale fungují jako jakési „přepínače“ – určují, kdy, kde a v jaké míře se má konkrétní gen zapnout nebo vypnout. Tyto regulační oblasti mohou ovlivňovat aktivitu genů, které se nacházejí i poměrně daleko od nich na chromozomu, což značně ztěžuje přiřazení konkrétní varianty ke konkrétnímu genu a jeho funkci.

Tato komplexnost znamená, že vědci musí nejprve zjistit, který gen nebo geny daná regulační varianta vlastně ovlivňuje, než mohou začít zkoumat, jaký dopad má toto ovlivnění na buňky a tkáně. Teprve po zodpovězení těchto otázek je možné uvažovat o tom, zda a jak by bylo možné daný mechanismus terapeuticky ovlivnit – například vývojem léku, který by cílil na konkrétní protein nebo dráhu, jež je narušena.

Odborníci se shodují, že překlenutí propasti mezi genetickým objevem a klinickou aplikací vyžaduje kombinaci několika přístupů. Patří mezi ně laboratorní experimenty na buněčných modelech, studium funkce regulačních oblastí pomocí moderních molekulárně biologických technik i analýza dat o tom, jak se aktivita genů liší mezi různými typy buněk a tkání v těle. Teprve spojení těchto různých typů informací umožňuje sestavit ucelenější obraz o tom, jak konkrétní genetická varianta skutečně přispívá k rozvoji onemocnění.

Tento proces je časově i finančně náročný a vysvětluje, proč mezi objevením genetické souvislosti s nemocí a vývojem nové léčby často uplyne mnoho let. Zatímco technologie pro identifikaci rizikových variant se v posledních letech výrazně zrychlily a zlevnily, funkční charakterizace těchto variant zůstává pomalejším a pracnějším krokem celého procesu.

Přesto vědci považují toto úsilí za klíčové pro budoucnost medicíny. Pochopení biologických mechanismů stojících za geneticky podmíněným rizikem nemocí by mělo v dlouhodobém horizontu umožnit přesnější a cílenější léčbu, která by lépe odpovídala individuálním biologickým charakteristikám pacientů. Místo léčby založené výhradně na symptomech by tak mohla vznikat terapie zaměřená přímo na podstatu problému na molekulární úrovni.

Výzkum v této oblasti pokračuje na mnoha pracovištích současně, přičemž se vědci zaměřují jak na zdokonalování metod identifikace funkčně významných variant, tak na budování databází, které propojují genetickou informaci s údaji o funkci jednotlivých oblastí genomu v různých typech buněk. Cílem je vytvořit co nejucelenější mapu toho, jak lidský genom funguje nejen v kódujících, ale i v regulačních oblastech, a jak odchylky v těchto oblastech přispívají ke vzniku nemocí.