Protein TRF2 udržuje svalové kmenové buňky a obnovu poškozených svalů

Protein, který byl dosud znám hlavně jako ochránce konců chromozomů, hraje podle nové studie klíčovou roli také při obnově poškozených svalů. Vědci z Perelmanovy lékařské fakulty University of Pennsylvania zjistili, že protein TRF2 udržuje identitu svalových kmenových buněk, takzvaných satelitních buněk, a tím i jejich schopnost regenerovat poškozenou tkáň. Informaci zveřejnil 12. listopadu server ScienceDaily na základě podkladů z Penn Medicine, samotná práce vyšla v časopise Science Advances.

Výzkum vedla seniorská autorka Foteini Mourkioti, docentka ortopedické chirurgie na Penn Medicine. TRF2 patří mezi proteiny, které chrání telomery, tedy zakončení chromozomů. Mourkioti a její kolegové se však zaměřili na jeho další úlohu: ukázali, že pomáhá satelitním buňkám zůstat tím, čím mají být, a po zranění plnit svou regenerační funkci.

Při pokusech na myších vědci protein TRF2 v těchto buňkách odstranili. Poškozené svaly se pak po zranění nezačaly obnovovat zdravou svalovou tkání. Místo toho se zaplnily tukem a jizevnatou tkání. Zajímavé je, že odstraněné buňky samy nezanikly. Ztratily však molekulární identitu, která je definuje jako kmenové buňky svalu, a přestaly tak plnit svou původní úlohu.

Odstranění TRF2 u myšího modelu Duchenneovy svalové dystrofie vedlo k výrazně rychlejšímu postupu onemocnění a ke kratší době přežití zvířat. Duchenneova dystrofie je závažné svalové onemocnění a model, na kterém tým zjištění ověřoval, ukazuje, že bez TRF2 se průběh choroby zřetelně zhoršuje.

Autoři zkoumali také mechanismus, jakým protein působí. TRF2 se podle nich váže na regulační oblasti genomu, zejména na zvláštní struktury DNA zvané G-kvadruplexy. Právě prostřednictvím těchto vazeb pravděpodobně pomáhá udržovat správný program genů v kmenových buňkách svalu. Studie tak přispívá k pochopení toho, jak buňky „vědí“, čím jsou, a jak si tuto identitu uchovávají.

Práce se dotýká i širší biologické otázky: proč dokáže kosterní sval regenerovat tak účinně a proč se z něj zřídka vyvíjejí rakoviny. Podle autorů může být právě pevné udržování buněčné identity jedním z faktorů, které svalovou tkáň chrání i obnovují.

Autoři zároveň upozorňují, že výsledky nepředstavují hotovou léčbu muskulární dystrofie. Studie identifikuje biologický mechanismus, na který by bylo možné v budoucnu cílit. Zda se na jeho základě podaří vyvinout terapii, zatím není jasné, protože výzkum zůstává ve fázi experimentů na zvířecích modelech.

Na práci se podílela řada dalších vědců. Mezi hlavní autory studie patří Ji-Hyung Lee, Kiran Kumar Nakka, Ryan P. Calhoun, Sarah Hachmer, Adity Gupta, Eric Arreza, Lynn A. Megeney, Patrick Seale, Roger A. Greenberg a F. Jeffrey Dilworth. Výzkum podpořily granty americké vládní agentury National Institutes of Health, konkrétně Národního institutu pro artritidu a muskuloskeletální a kožní nemoci (NIAMS), pod čísly R01 DK123356, R01s CA174904, GM101149 a FDN-143330. Studie je dostupná pod identifikátorem DOI 10.1126/sciadv.aei7316.

Zjištění o roli TRF2 rozšiřuje dosavadní představy o tomto proteinu. Dosud se o něm mluvilo především v souvislosti se stabilitou telomer a ochranou chromozomů před poškozením. Nová práce ukazuje, že jeho význam sahá dál a týká se i řízení osudu kmenových buněk v dospělé tkáni. Pro obor regenerativní medicíny je to důležitý poznatek, protože schopnost satelitních buněk obnovovat sval po poranění je základem hojení svalů a její selhání se podílí na vážných onemocněních.

Zdůrazněno je rovněž to, že ztráta TRF2 nevedla k odumření buněk, ale k jejich přeprogramování do nežádoucího stavu. Poškozená tkáň pak místo funkčních svalových vláken vyplnila tuková a vazivová náhrada, což odpovídá změnám, které se objevují u pokročilých svalových chorob. Podobný průběh pozorovali vědci i u myší s modelem Duchenneovy dystrofie, kde bez TRF2 nemoc postupovala rychleji.

Další výzkum bude muset ukázat, zda lze mechanismus vázaný na TRF2 a G-kvadruplexy ovlivnit tak, aby se regenerační schopnost svalů zachovala nebo posílila. Zatím jde o základní poznatek o fungování svalových kmenových buněk, který může v budoucnu nasměrovat hledání nových terapeutických přístupů.