Vědci objevili roli 3D struktury DNA v imunitních buňkách u Crohnovy nemoci

Mezinárodní tým vědců pod vedením profesorky Valeriyi Malyshevové publikoval v prestižním časopise Nature Genetics studii, která přináší nový pohled na genetické pozadí Crohnovy nemoci a dalších autoimunitních onemocnění. Výzkum vznikl ve spolupráci s VIB-UAntwerp Center for Molecular Neurology a zaměřuje se na dosud málo prozkoumanou oblast – trojrozměrnou organizaci DNA ve vzácných typech imunitních buněk.

Lidský genom není v buněčném jádře uložen jako rovná nit, ale je složitě poskládaný do prostorové struktury, která ovlivňuje, jaké geny jsou v dané chvíli aktivní a jaké zůstávají umlčené. Právě tato prostorová architektura DNA hraje podle autorů studie klíčovou roli v tom, jak se projevují genetické varianty spojené s rizikem vzniku autoimunitních chorob. Vědci se konkrétně zaměřili na vzácné populace imunitních buněk, které dosud stály stranou pozornosti většiny genetických studií zaměřených na Crohnovu nemoc.

Crohnova nemoc patří mezi chronická zánětlivá onemocnění trávicího traktu a jejím vznikem se zabývá řada výzkumných pracovišť po celém světě. Přestože je známo, že genetika hraje při rozvoji této nemoci významnou roli, přesné mechanismy, jimiž konkrétní genetické varianty zvyšují riziko onemocnění, zůstávaly z velké části nejasné. Mnoho rizikových variant identifikovaných v předchozích genetických studiích se nachází mimo oblasti, které přímo kódují proteiny, což ztěžovalo pochopení jejich funkčního významu.

Tým profesorky Malyshevové se proto rozhodl podívat na problém z jiného úhlu – nikoli pouze na sekvenci DNA samotnou, ale na to, jak je tato sekvence prostorově uspořádaná uvnitř jádra konkrétních imunitních buněk. Trojrozměrná struktura genomu totiž určuje, které regulační oblasti DNA mohou fyzicky přijít do kontaktu s geny, jež ovlivňují. Pokud se v důsledku genetické variace tato prostorová interakce naruší nebo naopak vytvoří tam, kde by za normálních okolností nebyla, může to vést k nesprávné regulaci imunitní odpovědi.

Spolupráce s belgickým centrem VIB-UAntwerp Center for Molecular Neurology, které se dlouhodobě věnuje molekulárním mechanismům neurologických a imunitně podmíněných onemocnění, umožnila týmu kombinovat pokročilé metody mapování genomu s hlubokou znalostí biologie imunitního systému. Zaměření na vzácné buněčné populace bylo podle autorů zásadní, protože právě tyto buňky mohly v předchozích analýzách, které pracovaly s většími a heterogennějšími vzorky tkání, zůstat přehlédnuty.

Výsledky studie naznačují, že prostorová organizace genomu v těchto specifických buňkách pomáhá vysvětlit, proč některé genetické varianty zvyšují náchylnost k Crohnově nemoci a příbuzným autoimunitním onemocněním, aniž by přímo měnily strukturu proteinů. Namísto toho tyto varianty pravděpodobně ovlivňují, jak efektivně a ve správný okamžik jsou aktivovány geny podílející se na regulaci imunitní odpovědi.

Autoimunitní onemocnění, mezi něž kromě Crohnovy nemoci patří i další zánětlivá střevní onemocnění nebo systémové autoimunitní choroby, představují pro moderní medicínu dlouhodobou výzvu. Jejich léčba je často komplikovaná tím, že přesné spouštěče a mechanismy vzniku nejsou zcela objasněny, což ztěžuje vývoj cílené terapie. Pochopení role trojrozměrné architektury genomu by mohlo v budoucnu přispět k identifikaci nových terapeutických cílů, které by se zaměřovaly nikoli na samotnou genetickou sekvenci, ale na regulační procesy, jež určují její funkční projevy.

Studie publikovaná v Nature Genetics tak rozšiřuje dosavadní chápání genetiky autoimunitních onemocnění a otevírá prostor pro další výzkum zaměřený na specifické, dosud méně prostudované typy buněk imunitního systému. Mezinárodní spolupráce mezi týmem profesorky Malyshevové a belgickým centrem molekulární neurologie ukazuje, že kombinace expertízy z různých oborů může přinést nové poznatky tam, kde tradiční přístupy narážely na své limity. Autoři práce naznačují, že podobný přístup zaměřený na prostorovou organizaci DNA by mohl být v budoucnu aplikován i při studiu dalších komplexních onemocnění s výraznou genetickou složkou.