Tryptofan chrání enzym TDO2 před degradací, odhalila nová studie

Tryptofan, jedna z esenciálních aminokyselin, kterou si lidské tělo neumí vyrobit samo a musí ji získávat z potravy, nemá v organismu jen roli stavebního kamene bílkovin. Značná část se odbourává metabolickou cestou, na jejímž začátku stojí enzym TDO2. Vědci nyní popsali, že samotný tryptofan tento enzym před zničením chrání. Studie odhaluje dosud neznámou molekulární regulaci v metabolismu tryptofanu a ukazuje, jak buňka dokáže množství enzymu přizpůsobit dostupnosti jeho substrátu.

Výzkum provedli vědci z Max Planckova ústavu pro biochemii spolu s kolegy z Univerzity v Nevadě v Las Vegas a z Institutu de Duve v Bruselu. Výsledky zveřejnili v odborném časopise Molecular Cell.

Podstatou objevu je, že tryptofan se neváže pouze do aktivního místa enzymu TDO2, kde je spotřebováván. Existuje druhé, odlišné vazebné místo, na které se tato aminokyselina rovněž dokáže navázat. Právě tato vazba má regulační funkci. Pokud je na enzymu tryptofan navázán, zakryje a sekvestruje oblast enzymu, kterou potřebují dva takzvané efektory.

Prvním z nich je kináza CK2, enzym, který na cílové bílkoviny přidává fosfátové skupiny. Druhým je ubikvitinová ligáza CUL1–β-TrCP, která bílkoviny označuje ubikvitinem. Takto označená bílkovina je pro buňku signálem k likvidaci. Oba efektory podle studie působí postupně: nejprve zasáhne kináza CK2 a poté ligáza CUL1–β-TrCP. Společně tak vyšlou signál k degradaci enzymu TDO2. Pokud je ale příslušná oblast enzymu zablokovaná navázaným tryptofanem, k tomuto řetězci kroků nedojde a enzym zůstává v buňce zachován.

Jde tedy o zpětnovazebný mechanismus, v němž substrát přímo ovlivňuje osud enzymu, který jej zpracovává. Dostatek tryptofanu znamená, že se enzym TDO2 nerozkládá a může tryptofan dále odbourávat. Naopak když tryptofanu ubývá, oblast enzymu zůstává volná, dva efektory se k ní dostanou a enzym je určen k degradaci. Buňka tak nemarní zbývající zásobu aminokyseliny a zároveň nenechává v provozu enzym, který by neměl dostatek suroviny.

Autoři práce tento princip popisují jako situaci, kdy metabolit chrání enzym, jenž jej spotřebovává. Vazba na druhé místo funguje jako senzor hladiny tryptofanu zabudovaný přímo do struktury enzymu. Nepotřebuje k tomu žádný další zprostředkující signál.

Metabolismus tryptofanu je pro organismus důležitý, protože z této aminokyseliny vznikají další biologicky významné látky. Studie se však ve shrnutých poznatcích zaměřuje především na samotný regulační mechanismus a na to, jak spolu souvisí vazba tryptofanu, fosforylace pomocí CK2 a následné označení ubikvitinovou ligázou. Podrobnosti o širších důsledcích pro zdraví nebo o možném využití objevu v medicíně z dostupných informací nevyplývají.

Zjištění přispívá k pochopení toho, jak buňky řídí množství klíčových metabolických enzymů. Ukazuje, že kontrola degradace bílkovin může být přímo propojena s koncentrací konkrétní malé molekuly, v tomto případě esenciální aminokyseliny. Spolupráce týmů z Německa, Spojených států a Belgie přitom ilustruje, že podobně detailní popis regulačních drah obvykle vyžaduje propojení různých odborných zázemí od strukturní biochemie po studium buněčné signalizace.

Studie v časopise Molecular Cell tak přidává další příklad toho, že enzymy nejsou jen pasivními spotřebiči svých substrátů. Jejich stabilitu mohou řídit právě molekuly, které zpracovávají, a to prostřednictvím promyšlené souhry vazebných míst, kináz a ubikvitinových ligáz.