Studie 900 000 genomů: většina neobvyklých variant k nemoci nevede

Každý člověk nese ve svém genomu několik set neobvyklých změn a malý počet z nich je spojen s dědičnými chorobami, většina ale k onemocnění nevede. Vyplývá to z rozsáhlé analýzy, kterou provedli badatelé z lékařské fakulty Univerzity v Exeteru. Studie vyšla 22. října v časopise Genome Medicine a korespondující autorkou je profesorka Caroline Wright.

Vědci vyhodnotili celogenomové sekvence přibližně 900 000 dospělých z britské biobanky UK Biobank a amerického programu All of Us. Šlo tak o jeden z největších souborů dat, na nichž byla variabilita lidského genomu dosud popsána. Autoři se zaměřili na to, kolik variant průměrný člověk nese, jaké jsou jejich důsledky a jak velkou část tvoří nově vzniklé mutace.

Průměrný lidský genom se od referenční sekvence liší na 4,3 až 5,3 milionu míst. Většina těchto variant je v populaci běžná a leží mimo geny, tedy v oblastech, které se na funkci bílkovin přímo nepodílejí. Vzácných variant je jen 1,5 procenta. Lidé s africkým původem nesli v průměru zhruba o milion variant více než ostatní skupiny. Autoři tento rozdíl částečně vysvětlují tím, že referenční genom byl sestaven hlavně z osob evropského původu, takže se od něj ostatní populace logicky liší výrazněji.

Podstatně méně variant má na gen reálný dopad. Průměrný člověk nese asi 229 variant, u nichž se predikuje narušení funkce genu, přičemž přibližně 72 procent z nich je hodnoceno jako vysoce spolehlivých. U genů spojených s dědičnými monogenními chorobami má průměrný člověk jednu až tři varianty, které databáze ClinVar klasifikuje jako patogenní nebo pravděpodobně patogenní. Většinou jde o prosté nosičství recesivních onemocnění, která se projeví, jen pokud člověk zdědí poškozenou kopii genu od obou rodičů. K tomu každý nese asi 50 vzácných variant nejistého významu, u kterých zatím není jasné, zda jsou škodlivé.

Zvláštní pozornost badatelé věnovali nově vzniklým mutacím. Analýzou 2 334 trií rodič–dítě odhadli, že se každý člověk rodí s přibližně 61 novými mutacemi, k nimž přibývají asi dvě další, které vznikají brzy v průběhu vývoje. Zhruba 75 až 80 procent dohledatelných nových mutací pocházelo od otce. S věkem rodičů jejich počet roste, a to nestejně: každý další rok věku otce při početí byl spojen s asi 1,2 nové mutace navíc, u matky šlo o zhruba 0,4 mutace za rok.

Studie se dotkla i polygenního rizika, tedy skóre, které z mnoha drobných genetických rozdílů odhaduje sklon k běžným chorobám. U 28 sledovaných nemocí se průměrný člověk umístil v horních 10 procentech asi u tří z nich. Přibližně každý pátý účastník evropského původu a zhruba každý třetí z ostatních skupin spadal alespoň u jedné choroby do horního 1 procenta. Autoři tento rozdíl připisují slabší výkonnosti skóre vyvinutých hlavně na evropských datech, která u jiných populací dávají méně spolehlivé výsledky.

Profesorka Wright upozornila, že každý z nás nese malý počet variant spojených s chorobami, ale mnohé z nich k onemocnění nevedou. Genetické testy je podle ní proto nutné interpretovat v kontextu symptomů, rodinné anamnézy a dalších rizikových faktorů, nikoli izolovaně. Výsledky tak ukazují, že nález varianty označené jako potenciálně škodlivá sám o sobě neznamená diagnózu, a připomínají, že zjištění z genetických testů vyžadují odborný výklad.

Práce vyšla ve svazku 18 časopisu Genome Medicine pod číslem článku 160 (doi: 10.1186/s13073-026-01792-x).